« Si nous pouvons empêcher l’alpha-synucléine de s’agréger dans le cerveau, nous pensons pouvoir ralentir la maladie de Parkinson, voire même en prévenir une partie si nous intervenons suffisamment tôt. » —  Prof. Veerle Baekelandt, KU Leuven

À la recherche d’une molécule capable d’empêcher l’agrégation de l’alpha-synucléine, une protéine qui semble jouer un rôle clé dans l’apparition de la maladie de Parkinson. Chercheuse à l’honneur : Prof. Veerle Baekelandt.  En 2025, la Demoucelle Parkinson Charity a accordé un financement de démarrage à un projet de recherche visant à identifier des molécules capables d’empêcher l’alpha-synucléine de s’agréger.

La professeure Veerle Baekelandt est professeure à la KU Leuven et dirige le Laboratoire de neurobiologie et de thérapie génique, rattaché au département des neurosciences de la faculté de médecine. Son groupe de recherche étudie les causes moléculaires de la maladie de Parkinson.

Imaginez la protéine d’un œuf cru : elle est liquide et se dissout facilement. Faites-la cuire : elle coagule et devient insoluble et cette transformation est irréversible. Selon la chercheuse Veerle Baekelandt, quelque chose de similaire se produit avec l’alpha-synucléine, une protéine naturellement présente dans le cerveau de chacun et qui y remplit une fonction normale. Dans la maladie de Parkinson, cette protéine commence à s’agréger et à se déposer, formant des amas qui ne se dissolvent plus.

La Pr Baekelandt et son équipe ont mis au point un système de test utilisant des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire afin de reproduire ce phénomène d’agrégation. Ils utilisent ce système pour tester un grand nombre de substances et déterminer leur capacité à ralentir ce processus. Le défi actuel consiste à faire correspondre le plus fidèlement possible ce système de test à ce qui se passe réellement dans le cerveau des patients, afin qu’une substance donnant des résultats positifs ait également une réelle chance de continuer à fonctionner dans des modèles plus complexes et à terme, chez les patients.

Comment êtes-vous arrivée à la recherche sur la maladie de Parkinson ?

« C’est en fait une série de coïncidences. J’ai étudié la biologie et je me suis rapidement passionnée pour le cerveau. Pendant mon doctorat, j’ai étudié le fonctionnement normal du cerveau adulte, mais je ressentais de plus en plus le besoin de faire quelque chose de plus pertinent pour les patients. J’ai ensuite effectué un postdoctorat sur la maladie d’Alzheimer et c’est précisément à cette période que les premières mutations de l’alpha-synucléine, associées à une forme génétique de la maladie de Parkinson, ont été découvertes. À l’époque, on ne savait pratiquement rien à ce sujet. Quelques chercheurs de la KU Leuven souhaitaient commencer à travailler sur cette question et à ce moment-là, personne à Louvain ne faisait véritablement de recherche fondamentale sur la maladie de Parkinson. Cela s’est révélé à la fois très intéressant et une véritable opportunité : il y avait encore tellement de choses à découvrir. »

Qu’est-ce que l’alpha-synucléine exactement et pourquoi est-elle si importante dans la maladie de Parkinson ?

« Comme dans l’exemple de l’œuf que je viens de donner, l’alpha-synucléine fonctionne normalement parfaitement. C’est même l’une des protéines les plus abondantes dans notre cerveau. Mais dans la maladie de Parkinson, on constate qu’elle commence à s’agréger et à se déposer et ces amas sont présents dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie.

La question est alors de savoir quelle importance exacte revêt ce processus d’agrégation, car les symptômes sont plus directement causés par la mort des cellules cérébrales qui produisent la dopamine. La théorie la plus largement acceptée est que l’agrégation de l’alpha-synucléine contribue à la mort de ces cellules cérébrales et se situe donc en quelque sorte au début du processus pathologique qui conduit finalement aux symptômes. Tout cela n’est pas encore confirmé et de nombreuses hypothèses subsistent, mais on pense qu’il s’agit d’un acteur très important et qu’il joue probablement un rôle très précoce dans le processus de la maladie. Pourquoi une protéine qui fonctionne normalement commence-t-elle soudainement à s’agréger de manière anormale ? C’est une question qui pourrait, espérons-le, nous apporter de nouvelles pistes pour comprendre comment la maladie apparaît réellement. »

En quoi consiste exactement le dépistage de molécules candidates et qu’est-ce qui rend votre approche différente ?

« Notre recherche se concentre sur l’agrégation de l’alpha-synucléine : nous recherchons des molécules capables de l’empêcher, de la contrer ou même de l’inverser. Pour les identifier, nous procédons à un dépistage de molécules. Cela signifie que nous testons successivement un grand nombre de substances pour déterminer si elles produisent un effet donné. Dans notre cas : peuvent-elles empêcher l’alpha-synucléine de s’agréger ? Nous ciblons ainsi une autre cible thérapeutique que les traitements existants, qui cherchent principalement à augmenter la dopamine. Nous intervenons directement sur l’agrégation de l’alpha-synucléine elle-même. Pour cela, nous avons besoin d’un système de test : des cellules dans lesquelles nous pouvons provoquer l’agrégation de l’alpha-synucléine et suivre précisément le processus, afin de déterminer de manière fiable si une substance peut l’empêcher.

Nous utilisons des lignées cellulaires, c’est-à-dire des cellules qui ont généralement été dérivées à l’origine d’une tumeur et que l’on peut facilement multiplier et modifier en laboratoire. Elles sont pratiques à utiliser tout en possédant suffisamment de caractéristiques similaires à celles des cellules cérébrales. Les cellules provenant directement de personnes sont beaucoup plus difficiles à utiliser pour un dépistage à cette échelle, tant pour des raisons techniques qu’éthiques.

Nous avons modifié ces cellules afin que l’alpha-synucléine commence effectivement à s’y agréger, dans un système automatisé que nous pouvons suivre avec précision. Sur une plaque de test comportant un grand nombre de compartiments contenant les mêmes cellules, nous ajoutons une substance différente dans chaque compartiment, puis nous observons quelles substances peuvent empêcher l’agrégation.

Nous essayons également, grâce à ce système de dépistage, de reproduire le plus fidèlement possible ce qui se passe dans le cerveau des patients, afin que les substances que nous identifions aient davantage de chances de fonctionner réellement chez l’être humain. Cela m’amène à une nuance importante : un résultat positif dans un modèle cellulaire de ce type, ou même plus tard dans un modèle animal, ne garantit pas qu’une substance fonctionnera également chez l’être humain. Il s’agit toujours d’une représentation simplifiée de ce qui se passe dans un véritable cerveau humain et c’est précisément pourquoi un bon résultat en laboratoire ne conduit pas toujours au même résultat chez les patients.

C’est justement pour réduire ce risque autant que possible que nous avons consacré des années à développer le système de test lui-même avant de commencer le dépistage : plus il correspond à ce que nous savons du cerveau des patients, plus une substance qui donne un résultat positif a de chances de continuer à fonctionner à des étapes ultérieures, dans des organoïdes, chez l’animal et, finalement, chez l’être humain. »

Quelles sont les prochaines étapes ?

« Une substance qui ressort de notre dépistage n’est pas encore un médicament. Il s’agit d’une première piste, d’une sorte de point de départ. Avec des chimistes, nous travaillons ensuite à améliorer cette substance sur de nombreuses caractéristiques, notamment sa capacité à atteindre et à être correctement absorbée par le cerveau.

Nous testons ensuite les candidats les plus prometteurs dans des systèmes plus complexes : des organoïdes, qui sont en quelque sorte de petits cerveaux cultivés en laboratoire et présentant déjà une structure tridimensionnelle plus élaborée, ainsi que chez des souris, qui possèdent un cerveau pleinement fonctionnel. En fonction de ces résultats, il faut parfois à nouveau modifier les molécules. Mais si tout se passe bien, nous pouvons finalement progresser vers une première étude clinique. Ce n’est pas pour tout de suite, mais c’est précisément l’objectif de ces différentes étapes : parvenir à une molécule qui pourra finalement être testée chez l’être humain. »

Quel rôle la philanthropie a-t-elle joué dans votre parcours ?

« La recherche coûte de l’argent : salaires, équipements, frais de fonctionnement. Outre les financements publics et les partenaires industriels, la philanthropie constitue une source de financement supplémentaire importante. Elle nous donne un peu plus de liberté pour réagir rapidement à de nouvelles découvertes, ce qui est important dans un domaine de recherche où les avancées sont par nature souvent imprévisibles.

Pour moi personnellement, il y a aussi autre chose : lorsque je sais que cet argent vient de personnes qui ont consciemment choisi de soutenir précisément cette recherche sur la maladie de Parkinson, je ressens une motivation supplémentaire, ainsi qu’une responsabilité à en faire le meilleur usage possible. »

« J’y crois personnellement et je pense que nous progressons. En principe, plus nous disposons de moyens, plus nous pouvons avancer rapidement. »